Gestart in 2004
Projectduur: 2 jaar
Projectleider: René R.W.J van der Hulst – Academisch Ziekenhuis Maastricht
Achtergrond
Wondgenezing in het algemeen en specifiek brandwond genezing bestaat uit ingewikkelde nog niet geheel begrepen processen. Deze processen worden geleid door verschillende signaalmoleculen. Laatste jaren is gebleken dat stikstofmonoxide (NO) een belangrijk signaal molecuul is. Het heeft verschillende eigenschappen die nodig zijn voor wondheling, maar de precieze werking is nog niet geheel duidelijk. Het heeft onder andere een rol in wondcollageen-depositie, celgemedieerde immuniteit, cytokinen inductie, vasodilatatie en angiogenese,
Eén nutriënt is erg belangrijk is voor wondgenezing, het aminozuur Arginine (Arg). Het is van belang omdat Arg het enige substraat NO is. Arg is een semi-essentieel aminozuur. Dit wil zeggen dat gezonde mensen onder normale omstandigheden voldoende arginine uit hun dagelijkse voeding kunnen halen. Echter ten tijde van metabole stress, zoals brandwonden, kan er niet meer voldoende arginine uit endogene bronnen gegenereerd worden en daalt de arginine-spiegel in het bloed. Dit leidt weer tot verminderde NO-productie wat, gezien de functies van NO, waarschijnlijk leidt tot verminderde wondgenezing.
Experimentele studies laten zien dat Arg een positieve invloed heeft op wondgenezing. Het verhoogt het hydroxyproline-gehalte (een collageen precursor) en wondbrekingskracht van een wond. Alhoewel er in een aantal humane studies het effect van met arginine verrijkte voeding op postoperatieve complicaties bestudeerd werd, is er niet specifiek naar wondgenezing gekeken. Ook was deze voeding verrijkt met andere nutriënten, waardoor het effect van arginine moeilijk te beoordelen is.
Doelstelling
In de brandwondenzorg moeten vaak grote oppervlakten bedekt worden met huidtransplantaten. Gezien de beperkte donorplaatsen geeft dit vaak problemen. Ons doel is daarom de heling van zowel brandwonden als donorplaatsen te bevorderen. Het ontbreekt echter aan basaal fysiologisch onderzoek over de rol van NO en arginine in humane wondheling. Onze hypothesen zijn dat Arg nodig is voor humane brandwondheling en dat peri-operatieve Arg-suppletie de heling van deze wonden bevordert. Als model gebruiken we de donorsite van huidtransplantaten.
Methode
Onze studie bestaat uit twee delen, deel A, een prospectieve studie waarin het Arg-metabolisme in een brandwandmodel bij patiënten bestudeerd wordt. Wondvocht, bloedmonsters en biopten worden bestudeerd. Deel B, waarin de effecten van peri-operatieve Arg-suppletie bestudeerd worden. Ook hier worden wondvocht, plasma en biopten bestudeerd. Tevens wordt er planimetrie gedaan om het percentage reëpithelialisatie te bepalen.
Verwachte resultaten
Wij verwachten dat Arg een positief effect op brandwondheling heeft. Onze eerste data laten zien dat arginine suppletie de metabole routes voor zowel NO als collageen stimuleert.
Beknopte samenvatting van de resultaten
Het project bestond uit de volgende onderdelen:
- Prospectieve studie waarbij het aminozuurmetabolisme in patiënten met chronische wonden werd bestudeerd.
- Prospectieve studie met patiënten met een acuut wondmodel (huidtransplantaat) -> Arginine metabolisme in bloedplasma en wondvocht, alsmede wondheling werden bestudeerd.
- Gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin orale Arginine suppletie peri-operatief bestudeerd werd. Tevens bestuderen Arginine metabolisme in plasma en wondvocht en in kaart brengen wondheling en reëpithelialisatie.
- Gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin intraveneuze Arginine suppletie peri-operatief bestudeerd werd. Tevens Arginine metabolisme bestuderen.
Deel 1 en 2: verlaagde plasma Arginine spiegels in patiënten met geïnfecteerde chronische wonden in vergelijking met patiënten met acute en niet-geïnfecteerde wonden. Plasma citrulline en ornithine spiegels zijn niet verschillend tussen de beide groepen.
Geïnfecteerde chronische wonden vertonen verhoogde citrulline, ornithine en arginase-I levels en verlaagde nitriet/nitraat levels in vergelijking met acute en niet-geïnfecteerde wonden. Patiënten met acute wonden demonstreren verlaagde wondvocht Arginine spiegels in vergelijking met plasma waarden. Citrulline en NOx levels zijn significant verhoogd in wondvocht in vergelijking met plasma, wat wijst op NO synthese door NOS in acute wonden. (data gepubliceerd, referentie 1&2).
Deel 3: Wondheling werd geëvalueerd door het meten van angiogenese, reëpithelialisatie en neutrofielen aantal in donor sites van huidtransplantaten. Het arginine metabolisme werd bestudeerd door het meten van Arginine concentraties in plasma en wondvocht. Onze resultaten tonen aan dat deze paramaters niet significant verschillend waren tussen de suppletie en de controle groep. Er werd geconcludeerd dat enterale Arginine suppletie wondheling van chirurgische wonden niet verbetert (referentie 4 (submitted)).
Deel 3 en 4: Validatie van een nieuwe meetmethode voor reëpithelialisatie met behulp van biopten van de donorsite door middel van een geautomatiseerde computer methode. We concluderen dat microscopische kwantificatie van reëpithelialisatie een betrouwbare meetmethode is voor evaluatie van wondheling en objectieve resultaten oplevert. Verder werd een significant groter percentage reëpithelialisatie gevonden in mannen en patiënten < 55 jaar dan in vrouwen en patiënten ouder dan 55 (artikel in progressie).
Deel 4: Intraveneuze Arginine suppletie heeft geen gunstig effect op brandwondenheling (referentie 3, 5, 6, submitted).
Belang van het onderzoek voor mensen met brandwonden
Het belang voor de behandeling van brandwondenpatiënten ligt in het bevorderen van de heling van de brandwonden zelf en de donorsites die ontstaan bij het afnemen van huidtransplantaten ter bedekking van de brandwonden.
Het doel van het soort onderzoek zoals wij dat hebben uitgevoerd is het ontwikkelen van specifieke wondhelingsbevorderende substraten, welke betere littekens (zowel functioneel: litteken contractiliteit, als esthetisch: fraaiere littekens) en lagere morbiditeit zullen geven.
Uit onze studieresultaten kan geconcludeerd worden dat Arginine als enkelvoudig voedingssupplement geen beneficieel effect heeft op de heling van acute brandwonden. Bij geïnfecteerde, chronische wonden zou het verhogen van de Arginine spiegels in het bloed wel een gunstig effect kunnen opleveren.