Auteur: J.J. Hofstra
Promotiejaar: 2012
ISBN-13: 978-90-8891-406-5
Samenvatting
De wereld zit vol gevaren en het menselijk lichaam loopt constant het risico te beschadigen door fysieke trauma’s of ziekten. Ook wordt ons lichaam constant bedreigd door schadelijke bacteriën, virussen en andere ziekteverwekkers die in miljoenen voorkomen alleen al in de lucht die we inademen en het voedsel dat we tot ons nemen. Dankzij het afweersysteem verkeert de mens doorgaans in gezondheid.
Twee van de belangrijkste afweermechanismen in ons lichaam zijn ontsteking en stolling (inflammation and coagulation). Als een bacterie ons lichaam binnendringt via de luchtwegen, wordt het afweersysteem onmiddellijk geactiveerd om de bacterie aan te pakken. Gespecialiseerde witte bloedcellen (leukocyten) werken samen om de bacterie op te ruimen: sommige leukocyten zijn in staat de bacterie op te eten (fagocyteren) en daarna af te breken, andere leukocyten tasten direct de integriteit van de bacterie aan (door ‘gaten’ te schieten in de celwand van de bacterie). Een andere categorie leukocyten maakt antilichamen die de herkenning van bacteriën door fagocyterende leukocyten makkelijker maken. Tegelijkertijd wordt het stollingssysteem geactiveerd zodat er rondom het ontstekingsproces bloedstolling plaatsvindt. Deze stollingsactivatie heeft twee functies. Enerzijds voorkomt het gevormde stolsel (bestaande uit bloedplaatjes in een netwerk van stollingseiwitten, waaronder fibrine) dat de binnengedrongen bacterie zich verspreidt via de bloedbaan. Anderzijds vormt het stolsel de basis voor weefselherstel; onder het stolsel kunnen beschadigde delen van het orgaan (bijvoorbeeld de bloedvatwand) weer worden hersteld.
Na het bestrijden van de schade dienen de ontstekings- en stollingsreacties weer te worden gedeactiveerd. Geactiveerde leukocyten komen weer tot rust en het gevormde stolsel wordt geleidelijk weer afgebroken (fibrinolysis). Echter, bij ernstige infecties lijkt er sprake van doorgeschoten, ongecontroleerde ontstekings- en stollingsreacties die zich niet beperken tot het gebied van de oorspronkelijke schade, maar zich verspreiden over het hele lichaam. Dit proces noemt men systemic inflammatory response syndrome (SIRS). In geval van SIRS als gevolg van een infectie spreekt men van sepsis, ook wel ‘bloedvergiftiging’ genoemd. Sepsis is een zeer ernstige aandoening, vooral als het afweersysteem uitgeput raakt door deze ongecontroleerde ontsteking. Ook de ongebreidelde stolling heeft schadelijke effecten: door het hele lichaam ontstaan in alle organen bloedstolsels en fibrine (stollingseiwit) neerslagen die leiden tot disfunctioneren en afsterven van orgaansystemen. Ook kan het stollingssysteem uitgeput raken, waardoor een tekort ontstaat aan stollingseiwitten en het risico op ernstige bloedingen toeneemt. Al met al leiden deze ontsporingen van de afweersystemen tot het falen van vitale orgaanfuncties en daarmee niet zelden tot de dood.
Normaal gesproken staat het stollingssysteem onder strikte regulatie van drie natuurlijke systemen: geactiveerde proteïne C (activated protein C, APC), antitrombine (AT) en tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Alhoewel het werkingsmechanisme verschilt, is de belangrijkste overeenkomstige functie van de APC, AT en TFPI het geven van tegenwicht aan de stollingsactivatie, ten einde excessieve stollingsprocessen te voorkomen (anticoagulation).
Echter, in ernstig zieke patiënten bleken de concentraties van APC, AT en TFPI dusdanig verlaagd dat er nauwelijks sprake kon zijn van tegenwicht. Onderzocht werd of het toedienen van APC, AT en TFPI het natuurlijk evenwicht zou herstellen en zou leiden tot gunstige effecten. Bij patiënten met een ernstige sepsis bleek inderdaad dat het toedienen van APC een significante verbetering tot stand bracht in de overleving. Dit helaas in tegenstelling tot behandeling met AT en TFPI, die meer bijwerkingen had dan positieve effecten. Interessant genoeg vinden bij ernstige luchtweginfecties vergelijkbare processen plaats als in het bloed van patiënten met een sepsis, maar die leiden dan tot lokale ontsteking en stollingsactivatie, dat wil zeggen: lokaal in de luchtwegen.
In een nadere analyse van de patiënten uit het onderzoek naar APC bleek dat patiënten met een ernstige longontsteking (pneumonie) het grootste voordeel hadden van behandeling met APC. Onze hypothese is dat APC in dit onderzoek een beschermend effect had bij sepsis patiënten, mede door beschermde effecten in de longen. APC zou met name de stollingsactivatie in de luchtwegen kunnen voorkomen, alsmede de activatie van afweercellen in de longen. Echter bij een ander recent afgerond groot onderzoek bij sepsis patiënten bleek APC geen significante verbetering van de overleving te geven.
Longen zijn zeer kwetsbare organen en zijn zeer gevoelig voor ontsteking en stolling. Longen bestaan uit vele miljoenen longblaasjes die zeer goed doorbloed zijn zodat buitenlucht en bloed over een zeer groot oppervlak met elkaar in aanraking komen zodat er uitwisseling van zuurstof (O2) en koolzuurgas (CO2) kan plaatsvinden. Als er zich stollings- en ontstekingsprocessen voordoen in de longen ontstaat zwelling en stolsels. Dit heeft een negatief effect op de gaswisseling en leidt er dikwijls toe dat een patiënt mechanisch beademd moet worden. Een ontsteking- en stollingsreactie in de longen kunnen het gevolg zijn van sepsis maar ook andere hevige ontstekingen zoals een alvleesklierontsteking (pancreatitis) kunnen gestoorde ontstekings- en stollingsreacties in de longen veroorzaken. Verder kunnen natuurlijk infecties van de longen (pneumonie), longkneuzingen en (rook) inhalatietrauma van de longen dergelijke reacties veroorzaken. Als bij patiënten door een pneumonie of een andere acute ontsteking de gaswisseling ernstig verstoord raakt spreken we van acute lung injury (ALI) ofwel acute longschade.
Om de rol van stolling op het ontstaan van ALI te onderzoeken hebben wij ons gericht op ernstige pneumonieën. Een ernstige pneumonie kunnen leiden tot ziekenhuisopnamen met soms de noodzaak tot (tijdelijke) mechanische beademing. Er is een onderscheid tussen pneumonieën die buiten het ziekenhuis zijn opgelopen (community-acquired pneumonia) en die zich manifesteren na ziekenhuisopname (nosocomial pneumonia). Dit onderscheid is belangrijk omdat er grote verschillen zijn in ontstaanswijze, betrokken infectieuze verwekkers en daarmee ook de meest adequate antibiotische behandeling. Zo is de pneumokok (Streptococcus pneumoniae) de bekendste veroorzaker van een community-acquired pneumonie, terwijl bij nosocomiale pneumonieën Pseudomonas aeruginosa een van de belangrijkste verwekkers blijkt. Deze verwekker wordt ook vaak gezien bij pneumonieën die ontstaan als patiënten worden beademd.
Op basis van aanwijzingen uit experimenteel (proefdier)onderzoek en de gegevens uit de hierboven gemelde klinische onderzoeken hebben wij de hypothese geformuleerd dat behandeling met antistollingsmiddelen (anti-coagulantia) of middelen die het oplossen van stolsels versnellen (pro-fibrinolytica) een gunstig effect zouden kunnen hebben op ALI
vanwege het effect op de longstolling.
Een belangrijk risico van de behandeling met dergelijke middelen is dat ze niet alleen effect hebben op de longstolling maar ook op de stolling in de rest van het lichaam en daarmee het risico op bloedingen vergroten met alle gevolgen van dien. Daarom hebben wij het idee ontwikkeld om deze middelen niet via een infuus in de bloedbaan te geven maar om deze middelen direct in de longen toe te dienen door middel van vernevelingen. Het voordeel
hiervan is dat je een hogere lokale dosis bereikt en tegelijkertijd het risico op bloedingen
vermindert.
Klinische onderzoeken
In hoofdstuk 3 omschrijven we de effecten van bloedtransfusies op de stolling en ontsteking van de longen bij 45 patiënten die een hartoperatie ondergingen. Een risico bij het geven van bloedtransfusies is dat het lichaam hevig kan reageren op het gegeven bloed (transfusiereactie) wat zich kenmerkt door kortademigheid en soms de noodzaak te beademen. In de overgrote meerderheid van de transfusies treedt geen transfusiereactie op. Onze hypothese was dat het geven bloedtransfusies bij deze patiënten leidt tot een activatie van de longstolling en -ontsteking. Uit dit onderzoek is gebleken dat het geven van transfusies leidt tot stollingsactivatie en ontsteking in de longen ook wanneer er geen transfusiereactie optreedt.
In hoofdstuk 4 beschrijven we en observatie onderzoek dat we samen met het Brandwondencentrum in Beverwijk hebben uitgevoerd naar het voorkomen van toegenomen longstolling in 13 patiënten die moesten worden beademd in verband met brandwonden en (rook)inhalatie trauma. Onze hypothese was dat er bij deze patiënten sprake zou zijn van geactiveerde longstolling. Uit dit onderzoek is gebleken dat bij deze patiënten consequent een significante activatie van de longstolling te zien was in vergelijking met beademde patiënten zonder brandwonden en inhalatietrauma. Ook bleek dat deze stollingsactivatie al heel vroeg in het ziekteproces aanwezig was. Op basis van deze gegevens denken wij dat deze patiënten baat zouden kunnen hebben bij de behandeling met een antistollingsmiddel. Binnenkort starten wij een onderzoek waarin we behandeling met een verneveld antistollingsmiddel in deze patiënten vergelijken met behandeling met placebo.
In hoofdstuk 5 omschrijven we een groot statusonderzoek. We hebben gekeken naar alle (5.561) patiënten die tussen 2004-2007 opgenomen waren op onze IC. Een deel van deze patiënten is voor welke reden dan ook, behandeld geweest met een antistollingsmiddel. Bovendien heeft een deel van deze patiënten ALI gehad. Met dit onderzoek hebben we alle
patiënten met ALI geïdentificeerd en hebben we gekeken op deze patiënten toevallig ook met een speciaal antistollingsmiddel (ongefractioneerde heparine) zijn behandeld. Onze hypothese was dat ALI patiënten die behandeld zijn met heparine een verbeterde overleving en een kortere opnameduur zouden hebben. Op deze manier hebben we 723 patiënten gevonden met ALI waarvan er 164 behandeld zijn met heparine. Uit analyse van deze patiëntengegevens is gebleken dat het gebruik van heparine niet geassocieerd was met een verminderde sterfte of een verminderde opnameduur. Er zitten aan dit soort ‘terugkijkende’ onderzoeken veel methodische beperkingen die niet goed te voorkomen zijn dus het is op basis van die onderzoek niet goed te zeggen of heparine nu werkzaam is bij ALI patiënten of niet.
In hoofdstuk 6 beschrijven we de voorlopige analyse van een gerandomiseerd (behandeling door loting bepaald) onderzoek naar het effect van behandeling met APC gedurende 96 uur op de longstolling bij patiënten met ALI. Onze hypothese was dat behandeling met APC zou leiden tot afname van de stollingsactivatie in de longen. In deze 27
patiënten zagen we dat behandeling met APC de longstolling significant verbetert in vergelijking met placebo en dat deze verbetering aanhield na het einde van de behandeling met APC.
In hoofdstuk 7 beschrijven we een analyse van het longspoelsel van patiënten uit een eerder klinisch onderzoek. In dit onderzoek zijn patiënten behandeld met verschillende doses vernevelde heparine gedurende 2 dagen. Onze hypothese was dat behandeling met vernevelde heparine een afname zou geven in de stollingsindicatoren in het longspoelsel. Uit deze analyse bleek dat de hoogste dosis heparine die in dit onderzoek is gebruikt een significante afname gaf van longstolling in het longspoelsel.
In hoofdstuk 9 omschrijven we een onderzoek naar het effect van verschillende manieren van beademing bij ratten met een pneumokokken pneumonie: beademing met kleine teugen of beademing met grote teugen. Onze hypothese was dat beademing met grote teugen de longstolling die bij ratten met pneumonie sowieso al aanwezig is nog verder zou doen toenemen. Uit dit onderzoek is gebleken dat beademing met kleine teugen de longstolling niet verder verergerd maar dat beademing met grote teugen de longstolling nog verder ontregelt.
In hoofdstuk 10 beschrijven we een onderzoek waarin we de mogelijkheid hebben verkend om met intraveneuze toediening van anti-coagulantia (APC, AT en TFPI) de longstolling en de longontsteking te beïnvloeden bij ratten met een pneumokokken pneumonie. Onze hypothese was dat het gebruik van deze middelen de longstolling en de
longontsteking zou verminderen. Uit dit onderzoek is gebleken dat al deze middelen de longstolling verminderen en dat behandeling met AT ook de ontsteking en de mate van longschade gunstig beïnvloed.
In hoofdstuk 11 hebben we gekeken naar het effect van verschillende vormen van beademing (grote of klein teugen) in combinatie met behandeling met intraveneuze AT bij ratten met een pneumokokken pneumonie. Onze hypothese was dat beademing met grote teugen de pneumonie geïnduceerde longstolling de stollingsactivatie zou verergeren. Verder
was onze hypothese dat het toedienen van AT deze verergering zou voorkomen en ook dat dit de ontsteking van de longen zou verminderen. Uit dit onderzoek bleek dat beademing met kleine teugen de longstolling niet verder verergerde maar dat beademing met grote teugen dat wel deed. Bovendien verergerde het gebruikt van grote teugen de mate van longontsteking. Behandeling met AT voorkwam de toename van longstolling bij grote teugen beademing
maar had geen effect op de longstolling.
In hoofdstuk 12 presenteren we eerst een observatie onderzoek in vijf patiënten met een eenzijdige (unilateraal) pneumonie die vaak wordt gezien bij patiënten die worden beademd (ventilator associated pneumonia). Onze hypothese was dat de stollingsactivatie in de long zich zou beperken tot de aangedane zijde en dat het natuurlijke antistollingssysteem van de longen (proteïne C systeem) bij deze patiënten ter plaatse van de pneumonie verminderd functioneerde. Om dit te toetsen hebben we bij elke patiënt longspoelsel afgenomen uit beide longen. Uit analyse van dit spoelsel bleek dat de stolling en het proteïne C systeem sterk waren ontregeld zijn in de aangedane (ontstoken) long in vergelijking met de andere long. In dit hoofdstuk beschrijven we ook een onderzoek naar het effect van intraveneus gegeven anti-coagulantia (APC, heparine) of een pro-fibrinolyticum (recombinant tissue plasminogen activator) op longstolling en ontsteking bij ratten met een pneumonie door een verwekker die vaak wordt gezien bij patiënten die worden beademd (Pseudomonas Aeruginosa pneumonie). Onze hypothese was dat het gebruik van deze
middelen de longstolling en de longontsteking zou verminderen. Uit dit onderzoek is gebleken dat al deze middelen de longstolling verminderen zonder dat zij de long ontsteking beïnvloedden.
In de hoofdstukken 13, 14 en 15 hebben we gekeken naar de effecten van vernevelde anti-coagulantia (heparine, danaparoid, AT en APC) in drie verschillende modellen voor ALI in ratten: 1. Ratten die een bestanddeel van een bacterie kregen toegediend waardoor er en hevige op sepsis lijkende ontstekingsreactie optrad waarbij ALI ontstond. 2. Pneumokokken pneumonie 3. P. aeruginosa pneumonie. In deze hoofdstukken was onze hypothese dat het
toedienen van anti-coagulantia via verneveling de longstolling zou verminderen zonder de stolling in de rest van het lichaam te beïnvloeden. Verder was onze hypothese dat deze middelen de longontsteking zouden verbeteren. De resultaten van deze drie onderzoeken laten zien dat het mogelijk is deze anti-coagulantia via verneveling toe te dienen en dat deze de afwijkingen in de longstolling verminderen. AT verminderde bovendien de bacteriële groei en ontsteking in de longen van ratten met een pneumokokken pneumonie. De andere middelen hadden echter geen invloed op de mate van ontsteking in de longen.
Ten slotte hebben we in hoofdstuk 16 de effecten onderzocht van het via verneveling toedienen van de pro-fibrinolytica recombinant tissue plasminogen activator (rh-tPA) en anti-rat plasminogen activator inhibitor-1 (anti-PAI-1) in 2 modellen van ALI in ratten (het sepsis model en het P. aeruginosa pneumonie model). Onze hypothese was dat het toedienen van deze pro-fibrinolytica via verneveling de stolsels in de longen zou oplossen en zo de ontregeling van het longstollingssysteem zou verminderen zonder de rest van het lichaam te beïnvloeden. Verder was onze hypothese dat deze middelen de longontsteking zouden verminderen. Uit dit onderzoek blijkt dat beide middelen het vermogen stolsels in de longen op te lossen sterk verbetert zonder dat daarbij de ontsteking van de longen wordt beïnvloed.
Samenvattend, hebben wij laten zien dat er sprake is van stollingsactivatie in de longen bij ernstig zieke patiënten met een pneumonie, bij beademing, bij bloedtransfusies en bij brandwondenpatiënten met (rook) inhalatietrauma. Te veel stolselvorming in de longen kan schadelijk zijn voor de patiënt. APC, AT , TFPI, heparine, danaparoid, tPA en anti-PAI-1
blijken in onze diermodellen uitstekende behandelingsvormen om stollingsactivatie in de longen tegen te gaan. AT lijkt zelfs long beschermende effecten te hebben in een ernstig longontstekingsmodel met pneumokokken. De rol die anti-coagulantia en pro-fibrinolyitica moeten krijgen in de behandeling van patiënten met pneumonie en beademing gerelateerde longschade is afhankelijk van noodzakelijke, aanvullende experimenten en reeds lopende, klinische studies.