Afgerond in 2019

Projectduur: 4 jaar

Projectleider: A.E. Ghalbzouri – LUMC

Beknopte samenvatting van de resultaten

De genezing van ernstige brandwonden gaat in ongeveer driekwart van de gevallen gepaard met de vorming van verdikte littekens (hypertrofische littekens), die ontsierend zijn en tot bewegingsbeperking van ledematen (contracturen) kunnen leiden. De behandeling hiervan is problematisch en schiet vaak tekort; na chirurgische behandeling treedt namelijk vaak opnieuw vorming van hypertrofische littekens op. Nieuwe inzichten in de biologie van littekenvorming en nieuwe mogelijkheden om gericht de functie van eiwitten met oorzakelijke rol in dit proces te remmen (‘targeted’ therapie) bieden uitzicht op een betere behandeling van dit medisch probleem.

Deze studie heeft zich gericht om de effecten van een nieuw geneesmiddel en een vorm van gentherapie (exon skipping) op hypertrofische littekens vast te stellen, zodat deze behandeling door patiënten met littekens van brandwonden toegepast kan worden. Het geneesmiddel en de gentherapie remmen beide eiwitten in de cel (TGF-β receptoren) met een essentiële rol bij de vorming van littekens. Het zou hierbij gaan om lokale toediening van het geneesmiddel in het litteken. In andere ziekten waarbij er verdikking van het bindweefsel optreedt is deze aanpak onlangs succesvol gebleken. Door de TGF-β signaaltransductieroute te remmen, hebben wij een verandering laten zien in de expressie van ECM-gerelateerde componenten in hypertrofische (HT) litteken fibroblasten, humane huid equivalenten en HT litteken ex vivo weefsel. Verder hebben wij in zogenaamde fibroblast- derived matrix (FDM) models, met behulp van multi-foton imaging en nano-indentatie, aangetoond dat exon skipping leidt tot een temporele verbetering van collageen en hardheid. Naast het effect op ECM- gerelateerde componenten hebben wij ook het effect van exon skipping onderzocht op de verschillende fibroblast typen (papillaire fibroblasten, reticulaire fibroblasten en myofibroblasten) die men kan aantreffen in HT litteken weefsel. Uit de analyses bleek dat vooral de reticulaire en myofibroblasten het meest gevoelig waren voor onze gentherapie. De papillaire fibroblasten (bezitten anti-fibrotische eigenschappen) leken nauwelijks aangedaan.

Resultaten: De resultaten van de studie tonen aan dat exon skipping een veelbelovende techniek is om de TGF-β signaaltransductie route te remmen in hypertrofische littekens, met als gevolg een verminderde contractie en reorganisatie van collageen bundels. Door te interfereren in de balans tussen papillaire, reticulaire en myofibroblasten, kan er gebruik worden gemaakt van de anti-fibrotische eigenschappen van papillaire fibroblasten. Daarom zou exon skipping een bijdrage kunnen leveren aan de ontwikkeling van een mildere vorm van hypertrofische littekens.

print