Afgerond in 2011

Projectduur: 1 jaar

Projectleider: R. A. Bank – Universitair Medisch Centrum Groningen

Beknopte samenvatting van de resultaten

Een complicatie bij de genezing van tweede- en derdegraads brandwonden is het optreden van hypertrofe littekens. Littekens zijn niet alleen ontsierend, maar leiden ook tot functionele klachten van de huid en de onderliggende gewrichten. Tot op heden zijn er echter geen adequate methoden beschikbaar om de vorming van hypertrofe littekens te verhinderen. Het meest voorkomende eiwit in de huid is collageen, hetgeen de huid in belangrijke mate stevigheid geeft, terwijl de souplesse niet beperkt wordt. Tijdens de vorming van littekenweefsel wordt een afwijkende collageenstructuur aangelegd. In de huid is het collagene netwerk normaliter verbonden door zogenaamde allysine cross-links, maar in het littekenweefsel worden de verbindingen tussen de collageenmoleculen tot stand gebracht door hydroxyallysine cross-links. Door de aanwezigheid van dit soort cross-links wordt het collageen moeilijker afbreekbaar. Dit heeft een effect op de natuurlijke balans tussen de synthese en afbraak van collageen en leidt uiteindelijk tot ophoping van collageen (ook wel fibrose genoemd). Voor de aanmaak van deze cross-links is het enzym telopeptide lysyl hydroxylase (TLH) verantwoordelijk. Door remming van dit enzym kan op selectieve wijze hypertrofe littekenvorming bij brandwonden worden bestreden. Het doel van dit project was de ontwikkeling van specifieke TLH-remmers, die de vorming van hypertrofe littekens onderdrukken door de cross-linking van het collageen via de hydroxyallysine route te verhinderen. Zo’n therapie zal de kwaliteit van het litteken in grote mate verbeteren en de functionaliteit van de huid in stand houden.

Verschillende methoden werden ontwikkeld die het mogelijk maakten om aanzienlijke aantallen verbindingen te testen op remming ten aanzien van de activiteit van het enzym zelf, of anders de expressie van het enzym. Helaas zijn aan het eind van het project uiteindelijk geen verbindingen gevonden die hiertoe in staat zijn. Heel positief is echter, dat de assays voor zulke screenings nu ontwikkeld (en dus beschikbaar) zijn, dat er het nodige inzicht is welke factoren een rol spelen bij de activatie van genexpressie, en dat diermoellen gevalideerd zijn waarin eventuele remmers getest kunnen worden. Vanwege deze goede basis zal de aanvrager zijn onderzoek continueren, dat betaald zal worden door subsidies vanuit het NIRM (Netherlands Institute for Regenerative Medicine).

print